راهنمای فناوری تحقیقات آب بندی سیستم بسته بندی تزریق شیمیایی

I. نمای کلی
یک سیستم بسته بندی مجموعه ای از تمام اجزای بسته بندی است که حاوی و محافظت از یک محصول دارویی است، از جمله اجزای بسته بندی که در تماس مستقیم با دارو و اجزای بسته بندی ثانویه هستند. این راهنمای فنی عمدتاً برای سیستم بسته بندی تزریق مواد شیمیایی قابل اجرا است. سیستم بسته بندی مواد تزریقی باید بتواند یکپارچگی محتویات محصول را حفظ کند و در عین حال از تهاجم میکروبی جلوگیری کند.

یکپارچگی بسته بندی که به عنوان یکپارچگی بسته شدن ظروف نیز شناخته می شود، به توانایی سیستم بسته بندی برای جلوگیری از از بین رفتن محتویات، تهاجم میکروبی و ورود گازها (اکسیژن، هوا، بخار آب و غیره) یا سایر مواد برای اطمینان از آن اشاره دارد. که دارو همچنان الزامات ایمنی و کیفیت را برآورده می کند.تست یکپارچگی بستهیا تست یکپارچگی بسته شدن ظرف، CCIT، یک آزمایش نشت بسته (شامل روش‌های آزمایش فیزیکوشیمیایی یا میکروبیولوژیکی) است که هرگونه پارگی یا درزی را تشخیص می‌دهد، که برخی از آنها می‌توانند اندازه و/یا محل نشتی را تعیین کنند.

این راهنمای فنی با استناد به دستورالعمل ها و استانداردهای فنی داخلی و بین المللی مرتبط با تمرکز بر انتخاب و اعتبار سنجی روش های بازرسی آب بندی سیستم های بسته بندی تزریقی با هدف تسهیل در تحقیق و ارزیابی مواد شیمیایی تزریقی در این مرحله تهیه شده است.
تدوین این راهنمای فنی بر اساس دانش روز موضوع بوده و با بهبود مستمر مقررات مربوطه و بهبود الزامات فنی تحقیقات دارویی مورد بازنگری و بهبود قرار خواهد گرفت.
II. ملاحظات کلی
انواع اصلی نشت در سیستم های بسته بندی تزریقی عبارتند از: 1) نفوذ میکروبی. 2) فرار دارو یا نفوذ مایع/جامد خارجی؛ و 3) تغییر در محتوای حجم فضای سر، به عنوان مثال، از دست دادن گاز بی اثر فضای سر، اختلال خلاء، و/یا ورود گاز خارجی.
الزامات کیفیت آب بندی سیستم بسته بندی تزریقی را می توان به موارد زیر تقسیم کرد: 1) نیاز به حفظ استریلیت و محتوای اجزای محصول، بدون حفظ حجم فضای سر؛ 2) نیاز به حفظ استریل بودن، محتوای اجزای محصول و حجم فضای اصلی؛ 3) الزام به حفظ استریل بودن بسته بندی چند دوز، یعنی پس از باز شدن بسته، برای جلوگیری از تهاجم میکروبی و نشت دارو در حین استفاده. تحقیقات مربوط به آب بندی سیستم بسته بندی تزریقی باید با توجه به ویژگی های محصول انجام شود.
قابلیت مهر و موم شدن سیستم بسته بندی تزریقی الزامات را برآورده می کند، که معمولاً به این معنی است که سیستم بسته بندی آزمایش چالش میکروبی را پشت سر گذاشته یا می تواند قبول کند. مفهوم گسترده به این معنی است که هیچ نشتی وجود ندارد که بر کیفیت محصول دارویی تأثیر بگذارد. بر اساس مطالعات علمی و ارزیابی ریسک، حداکثر حد مجاز نشت باید با در نظر گرفتن ترکیب بسته بندی و مجموعه، محتویات محصول و محیطی که محصول ممکن است در طول چرخه عمر خود در معرض آن قرار گیرد، تعیین شود. یک سیستم بسته بندی در صورتی که نشتی آن از حداکثر مجاز (حداکثر حد مجاز نشتی، MALL) تجاوز نکند، به خوبی آب بندی می شود.

آب بندی سیستم بسته بندیتحقیقات از مرحله توسعه محصول آغاز می شود و در طول چرخه عمر محصول ادامه می یابد. (1) در مرحله اولیه توسعه محصول باید بسته بندی طراحی سیستم مهر و موم انتخاب و کنترل کیفیت، از جمله بسته بندی منابع سیستم جزء، شاخص های فیزیکی، اندازه جزء، تطبیق، و غیره. (2) توسعه فرآیند محصول، به مراحل کلیدی فرآیند و پارامترهای فرآیند کلیدی مربوط به قابلیت مهر و موم بودن تحقیق و کنترل توجه کنید. (3) توسعه و اعتبار روش های بازرسی مهر و موم، توجه به انتخاب روش و حساسیت، روش نیاز به (4) پایداری در اوایل و اواخر در خارج از نقاط دیگر در زمان می توان از تست آب بندی سیستم بسته بندی به عنوان یک تست آب بندی استفاده کرد. جایگزینی برای بازرسی آسپتیک؛ (5) ایجاد سیستم بسته بندی بازرسی و اقدامات کنترلی در تولید تجاری، توجه به جمع آوری و تجمع داده های تست نشت و آب بندی، مفید برای تشخیص و جلوگیری از انحرافات عملیاتی که به آب بندی بسته بندی آسیب می زند. (6) تغییرات پس از بازاریابی در دارو ممکن است بر مهر و موم بسته بندی تأثیر بگذارد (6) تغییرات پس از بازاریابی در دارو ممکن است بر مهر بسته بندی تأثیر بگذارد، باید ارزیابی مجدد و تأیید مجدد مهر و موم سیستم بسته بندی آن را در نظر بگیرید.

Ⅲ. تأیید تحقیق مهر و موم سیستم بسته بندی و مدیریت چرخه عمر
1، انتخاب طراحی سیستم آب بندی بسته بندی
انتخاب طراحی بسته بندی محصول باید بر اساس الزامات کیفی ماده تزریقی (مانند استریل بودن محصول و حفظ فضای سر)، با در نظر گرفتن محتویات محصول، فرآیند تولید، الزامات پایداری، محیط ذخیره سازی و توزیع، و استفاده نهایی از محصول. فرم بسته بندی را تعیین کنید، اجزای بسته بندی را انتخاب کنید و استانداردهای کنترل دقیقی را برای نشانگرهای فیزیکی، ابعاد و انحرافات اجزا، الزامات تطبیق و غیره ایجاد کنید.
2، توسعه و اعتبار سنجی فرآیند محصول
مرحله توسعه فرآیند محصول باید بر روی عوامل کلیدی موثر بر مهر و موم بسته بندی تمرکز کند، مانند مراحل کلیدی، شرایط فرآیند، خطوط تولید و تجربه تاریخی این سیستم بسته بندی.
مهر و موم بودن سیستم بسته بندی تزریقی باید تایید شود. برای ارائه شواهدی از یکپارچگی مهر و موم تحت سخت‌ترین شرایط، نمونه‌های اعتبارسنجی معمولاً برای شبیه‌سازی بدترین شرایط فرآیند تولید می‌شوند. نمونه‌های آزمایشی باید شامل نمونه‌هایی باشند که تحت شرایط بدترین شرایط شبیه‌سازی شده فرآیند تولید شده‌اند و همچنین تأثیر ذخیره‌سازی، حمل و نقل، استفاده و غیره محصول را بر سفتی سیستم بسته‌بندی در نظر بگیرند. هدف از توسعه بسته بندی و اعتبار سنجی بعدی اطمینان از استفاده از فرآیندهای قابل اعتماد، تحت پارامترهای عملیاتی مشخص شده، ادامه تولید با کیفیت قابل اعتماد، بسته بندی برای برآورده کردن الزامات محصول است.
3، انتخاب روش های بازرسی بسته بندی مهر و موم
بازرسی مهر و موم بسته بندی باید نوع بسته بندی، الزامات کنترل مورد انتظار، ویژگی های خود دارو، فرآیند تولید و مراحل مختلف چرخه عمر دارو، همراه با حساسیت و کاربرد روش بازرسی، بر اساس ریسک را در نظر بگیرد. ارزیابی، انتخاب روش های بازرسی آب بندی مناسب.
روش های بازرسی آب بندی به دو دسته روش های قطعی و روش های احتمالی تقسیم می شوند.

جدول زیر روش های معمول بازرسی آب بندی را برای مرجع فهرست می کند.

ارجاع به دستورالعمل‌های داخلی و بین‌المللی مربوطه، داده‌های نرخ نشت گاز و اندازه روزنه نشتی مربوطه را ارائه می‌دهد، مطابقت تقریباً در تئوری معادل است و نه مطلق. مقادیر خاص با بسته بندی محصول، ابزار تست، پارامترهای روش تست و آماده سازی نمونه آزمایش متفاوت خواهد بود.

رابطه بین میزان نشت گاز و اندازه دیافراگم نشتی

روش های بازرسی آب بندی ترجیحاً می تواند حداکثر حد مجاز نشت روش تعیین کننده محصول، حساسیت روش و غیره را برای تأیید تشخیص دهد. در صورتی که حساسیت روش نتواند به حداکثر حد مجاز نشتی محصول برسد یا حداکثر حد مجاز نشتی محصول مشخص نباشد، توصیه می شود حداقل دو روش (یکی از آنها برای چالش میکروبی توصیه می شود. روش) برای مطالعه قابلیت آب بندی استفاده شود و مطالعه مقایسه ای حساسیت دو روش باید انجام شود. روش چالش میکروبی باید با توجه به نوع میکروارگانیسم، غلظت محلول باکتری، نوع محیط و زمان قرار گرفتن در معرض ایجاد شود.

4، اعتبار سنجی روش بازرسی مهر و موم بسته

روش های بازرسی آب بندی نیاز به اعتبار روش شناختی مناسب دارند. تمرکز بر بررسی حساسیت روش، حساسیت به روشی اشاره دارد که می تواند به طور قابل اعتماد حداقل میزان نشت یا اندازه نشت را تشخیص دهد، هدف این است که رابطه بین تهاجم میکروبی یا سایر خطرات نشت و نوع/اندازه منافذ نشت را پیدا کند و در نتیجه روشن شود توانایی تشخیص روش تشخیص حساسیت روش با چالش برانگیز بودن آزمایش مکرر بسته‌های دارای نقص و بدون نشتی تأیید می‌شود.
اعتبار سنجی روش مستلزم ایجاد نمونه های کنترل منفی و مثبت است. کنترل های منفی ظروف بسته بندی بدون منافذ نشتی شناخته شده هستند، در حالی که کنترل های مثبت ظروف بسته بندی با منافذ نشتی شناخته شده ایجاد شده توسط سوراخ لیزری، سوراخ کردن میکروتوبول/مویرگی و غیره هستند. روش های تشخیص احتمالی (مانند روش چالش میکروبی، روش آب رنگی و غیره) اعتبارسنجی استفاده از نمونه‌های کنترل مثبت متعدد با اندازه‌های منافذ مختلف برای روشن کردن رابطه بین احتمال تشخیص و اندازه منافذ نشتی اهمیت ویژه‌ای دارد. کنترل های منفی و مثبت را می توان به روشی معمولی برای محصول جمع آوری کرد تا با استفاده از اجزای معمولی تحت درمان با فرآیند آزمایش شود.
دسته‌ها و مقادیر نمونه‌های بسته‌بندی مورد استفاده برای اعتبارسنجی اساساً بر اساس پیچیدگی محصول بسته‌بندی شده، الزامات کیفی محصول و تجربه قبلی سازنده است و بر اساس نتایج ارزیابی ریسک توسعه می‌یابد.
5. الزامات آب بندی برای مطالعات پایداری
بررسی های عقیمی در ابتدا و انتهای مطالعه پایداری برای مواد تزریقی انجام می شود و بررسی های آب بندی سیستم بسته بندی ممکن است به جای آن در سایر مقاطع زمانی مورد استفاده قرار گیرد. روش بازرسی آب بندی مورد استفاده باید از نظر روش شناسی تایید شود.

6,بازرسی آب بندیدر مرحله تولید پیشنهادی
مرحله تولید پیشنهادی بازرسی آب بندی باید برای تأیید روش آزمایش استفاده شود.
اطمینان از آب بندی سیستم های بسته بندی عمدتاً به طراحی خوب محصول (انتخاب بسته بندی) و کنترل فرآیند تولید محصول بستگی دارد، نه اینکه صرفاً به آزمایش عملکرد آنلاین یا بازرسی محصول نهایی متکی باشد، زیرا تمام عیوب آب بندی سیستم بسته بندی را نمی توان به راحتی تشخیص داد.
بر اساس ارزیابی ریسک، و همچنین داده‌های قابلیت مهر و موم بسته‌بندی که در طول مراحل توسعه محصول، اعتبارسنجی و تولید جمع‌آوری شده است، بررسی‌های مهر و موم بودن تولید تجاری انجام می‌شود. محصولات مهر و موم شده مذاب (مانند آمپول های شیشه ای یا پلاستیکی) باید از نظر قابلیت مهر و موم شدن 100 درصد مورد آزمایش قرار گیرند و قابلیت مهر و موم شدن سایر ظروف بسته بندی باید مطابق روش های عملیاتی نمونه برداری شود. برای محصولات پرخطر مانند بسته‌بندی کیسه‌ای نرم با ظرفیت بالا، توصیه می‌شود که مقدار مشخصی از نمونه‌ها به تأیید فرآیند بازرسی قابلیت مهر و موم اضافه شود تا امکان‌سنجی مواد بسته‌بندی پیشنهادی و فرآیندهای تولید تأیید شود. توسعه علمی طرح های نمونه برداری در تولید تجاری به منظور افزایش تعداد و فراوانی نمونه ها. و شرایط برای بازرسی 100 درصد آب بندی.
7، تغییرات پس از بازاریابی در مطالعه دارو
هنگامی که طراحی بسته بندی، مواد بسته بندی و / یا شرایط فرآیند تولید و سایر تغییرات ممکن است بر مهر بسته بندی تأثیر بگذارد، سیستم بسته بندی محصول باید برای ارزیابی مجدد و اعتبار مجدد مهر و موم در نظر گرفته شود.
IV. تجهیزات جانبی
حداکثر حد مجاز نشتی
حداکثر حد مجاز نشتی، MALL، حداکثر میزان نشتی یا اندازه نشتی محصول است، یعنی در این میزان نشتی یا اندازه نشتی، هیچ خطری وجود ندارد که نشتی بر ایمنی و کیفیت محصول تأثیر بگذارد، که می تواند تضمین کند که این محصول دارای الزامات کیفی فیزیکی، شیمیایی و میکروبیولوژیکی مربوطه در طول عمر مفید و استفاده است.

تعیین حداکثر حد مجاز نشتی برای یک سیستم بسته بندی معمولاً بر اساس علم و خطر است و باید ترکیب و مجموعه بسته بندی، محتویات محصول و محیطی که ممکن است محصول در طول چرخه عمر خود در معرض آن قرار گیرد را در نظر بگیرد. برخی از مطالعات نشان داده‌اند که بسته‌بندی سفت و سخت با منافذ با قطر تقریباً {0}}.1 میکرومتر خطر کمی برای نشت مایع دارد، در حالی که منافذ با قطر تقریباً 0}} میکرومتر خطر نفوذ میکروبی را ایجاد می‌کنند. . برای بسته بندی سفت و سخت که نیازی به نگهداری فضای اصلی ندارد، حداکثر حد مجاز نشتی 6 × 10-6 mbar-L/s را می توان استفاده کرد که مربوط به منافذ با قطرهای بین 0.1 تا 0.3 میکرومتر است. . انتخاب این حد مجاز نشت محافظه کارانه، خطر کمتر نفوذ میکروبی یا نشت مایع را تضمین می کند و مطالعات چالشی اضافی میکروبی یا نفوذ مایع برای مشخص کردن اندازه آسیب پذیری ممکن است انجام نشود.تحقیقات بیشتر در زمینه فناوری محصول درابزار تست GBPI.

V. مراجع
1. مرکز بررسی داروی اداره داروی ایالتی. الزامات فنی برای ارزیابی منسجم کیفیت و کارایی مواد تزریقی شیمیایی ژنریک (شماره 2، 2020)
2. شیوه تولید خوب برای داروها (تجدیدنظر شده در سال 2010) (دستورالعمل شماره 79 وزارت بهداشت)
3. "Drug GMP Guide for Sterile Drugs" China Pharmaceutical Science and Technology Press، 2011.
4. راهنمای اعتبار سنجی تولید دارو، انتشارات صنایع شیمیایی، 2003.
5. USP<1207>ارزیابی یکپارچگی بسته بندی محصولات استریل.
6. USP<1207.1>تست یکپارچگی بسته در انتخاب و اعتبارسنجی روش تست چرخه عمر محصول. 7.
7. USP<1207.2>فناوری های تست نشت یکپارچگی بسته. 8.
8. USP<1207.3>فن آوری های تست کیفیت مهر و موم بسته. 9.
مجله PDA علم و فناوری دارویی،
گزارش فنی شماره 27. یکپارچگی بسته دارویی. 1998. 10.
FDA. راهنمای صنعت: کانتینر و سیستم بسته
تست یکپارچگی به جای تست عقیمی به عنوان جزء پروتکل پایداری محصولات استریل.
FDA. راهنمای صنعت: تست یکپارچگی ظروف و سیستم بسته به جای تست استریلیت به عنوان جزء پروتکل پایداری محصولات استریل. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. محرک هایی برای فرآیند تجدید نظر. انجمن داروسازی. 2014، 40 (5). 12.
FDA. راهنمای صنعت - سیستم های بسته بندی ظروف برای بسته بندی داروهای انسانی و بیولوژیک (مستندات شیمی، تولید و کنترل). 1999.